بزرگنمايي:

راه ترقی - تابناک / تکنیک ویرایش ژن کریسپر تا حد زیادی به ویرایش سلول‌های بیماران در آزمایشگاه محدود بوده است. پژوهش جدیدی نویدبخش درمان مستقیم‌تر بیماری‌ها به‌کمک ویرایش ژن است. 
یک دهه پیش، زیست‌شناسانی به نام‌های جنیفر دودنا و امانوئل شرپانتیه مقاله برجسته‌ای را منتشر کردند که در آن یکی از سیستم‌های ایمنی طبیعی موجود در باکتری‌ها و پتانسیل آن را به‌عنوان ابزاری برای ویرایش ژن‌های موجودات زنده توصیف کرده بودند.
یک سال بعد و در سال 2013، فنگ ژانگ و همکارانش در مؤسسه برود و هاروارد گزارش کردند که از این سیستم که موسوم به کریسپر است، برای ویرایش سلول‌های انسانی و حیوانی در آزمایشگاه استفاده کرده‌اند. کار هر دو تیم منجر به انفجار علاقه پژوهشگران به استفاده از کریسپر برای درمان بیماری‌های ژنتیکی شد و همچنین جایزه نوبل سال 2020 را برای دودنا و شرپانتیه به‌دنبال داشت.
بسیاری از بیماری‌ها از جهش‌های ژنی ناشی می‌شوند، بنابراین اگر کریسپر بتواند ژن غیرطبیعی را حذف کرده یا آن را با ژن طبیعی جایگزین کند، ازنظر تئوری می‌تواند بیماری را اصلاح کند؛ اما یکی از چالش‌های تبدیل اکتشافات کریسپر در لوله آزمایش به درمان‌هایی برای بیماران پی بردن به این موضوع است که چگونه اجزای ویرایشگر ژن را به جایی در بدن برسانیم که به درمان نیاز دارد.
یکی از شرکت‌های بیوتکنولوژی به نام کریسپر تراپیوتیکس با ویرایش سلول‌های بیماران در خارج از بدن بر این مشکل غلبه کرده است. دانشمندان از این ابزار برای درمان ده‌ها فرد مبتلا به کم‌خونی سلول‌های داسی‌شکل و تالاسمی بتا (دو اختلال خونی رایج) استفاده کرده‌اند.
در این کارآزمایی‌ها، پژوهشگران سلول‌های قرمز خون بیماران را استخراج می‌کنند، آن‌ها را ویرایش می‌کنند تا جهش مسبب بیماری را اصلاح کنند و سپس آن‌ها را دوباره به بدن بیماران برگردانند؛ اما این رویکرد خارج از بدن معایبی دارد. اجرای آن پیچیده است، رویکرد گرانی است و کاربردهای محدودی دارد.
بیشتر بیماری‌ها در سلول‌ها و بافت‌هایی رخ می‌دهند که نمی‌توان به‌راحتی آن‌ها را از بدن خارج کرد، تحت درمان قرار داد و دوباره به بدن بازگرداند. بنابراین، موج بعدی پژوهش‌های کریسپر بر ویرایش درون بدن بیمار تمرکز پیدا کرده است.
سال گذشته، اینتلی تراپیوتیکس برای اولین‌بار نشان داد که این امر برای بیماری آمیلوئیدوز ترانس‌تیرتین امکان‌پذیر است. اخیراً، این شرکت بیوتکنولوژی مستقر در ماساچوست ویرایش درون بدن را در بیمار دیگری نشان داد. این شرکت در کنفرانسی در آلمان اعلام کرد که درمان کریسپر تورم را در شش بیمار مبتلا به نوعی بیماری نادر به نام آنژیوادم ارثی کاهش داد.
این شرکت در بیانیه جداگانه‌ای اعلام کرد که یکی دیگر از درمان‌های کریسپر آن، در 12 فرد مبتلا به آنژیوادم ارثی پروتئین مضری را تا بیش از 90 درصد کاهش داد که بیماری ژنتیکی است که می‌تواند موجب نارسایی قلبی و درنهایت مرگ شود. این نتایج مبتنی بر داده‌های کارآزمایی قبلی از شش بیمار است که سال گذشته در مجله The New England Journal of Medicine منتشر شد.
آنژیوادم ارثی شامل دو ژن مختلف می‌شود و در هر دو مورد کریسپر توانست به‌طور ایمن و با موفقیت آن‌ها را ویرایش کند. جان لئونارد، مدیرعامل اینتلی می‌گوید: «این دستاورد نشان می‌دهد که می‌توانیم دقیقاً همین نتایج را در ژن کاملاً متفاوتی داشته باشیم.» درحالی‌که این دو کارآزمایی کوچک هستند و آخرین نتایج هنوز در مجله معتبری منتشر نشده است، یان ژانگ، استادیار دانشگاه میشیگان که به مطالعه کریسپر مشغول است، می‌گوید این نتایج نقطه عطف مهمی برای حوزه ویرایش ژن است. او می‌گوید: «داده‌های مثبت اخیر اینتلی نویدبخش استفاده از درمان‌های کریسپر برای ویرایش مستقیم ژن‌ها درون بدن انسان است.»
اجزای کریسپر به‌طور طبیعی نمی‌توانند وارد سلول‌ها شوند، بنابراین اینتلی از سیستم تحویلی به نام نانوذرات لیپیدی (حباب‌های چربی کوچک)، برای انتقال آن‌ها به کبد استفاده می‌کند. در کارآزمایی‌های اینتلی، این نانوذرات مملو از کریسپر از راه وریدی وارد بدن بیماران شد.
ازآن‌جاکه خون از کبد عبور می‌کند، نانوذرات لیپیدی می‌توانند به‌راحتی از جریان خون به آنجا بروند. در کبد، نانوذرات جذب سلول‌هایی به نام هپاتوسیت می‌شوند. زمانی که این نانوذرات وارد این سلول‌ها می‌شوند، می‌شکنند و به کریسپر اجازه می‌دهند تا کار ویرایش ژن مشکل‌ساز را انجام دهد.
در هر دو بیماری، یک جهش ژنتیکی به پروتئینی ناهنجار اجازه می‌دهد تا از کنترل خارج شده و موجب آسیب شود. در آنژیوادم ارثی، درمان کریسپر اینتلی به‌منظور تخریب ژن KLKB1 در سلول‌های کبد طراحی شده است که تولید پروتئین کالیکرئین را کاهش می‌دهد. کالیکرئین بیش‌ازحد موجب تولید بی‌رویه پروتئین دیگری به نام برادی‌کینین می‌شود که مسئول تورم مکرر، ناتوان‌کننده و به‌طور بالقوه کشنده است.
طبق بیانیه مطبوعاتی اینتلی، بیماران پیش از دریافت درمان کریسپر یک تا هفت بار در ماه حملات تورم را تجربه می‌کردند. در طی دوره 16 هفته‌ای نظارت، درمان کریسپر آن حملات را به‌طور متوسط 91 درصد کاهش داد. در بیماری آمیلوئیدوز ترانس‌تیرتین، جهش‌ در ژن TTR موجب می‌شود کبد نسخه‌های غیرطبیعی از پروتئین ترانس‌تیرتین را تولید کند. این پروتئین‌های معیوب در طول زمان جمع می‌شوند و موجب عوارض جدی در بافت‌هایی ازجمله قلب، اعصاب و دستگاه گوارش می‌شوند.
یکی دیگر از انواع این بیماری می‌تواند موجب نارسایی قلبی شود و 200 هزار تا 500 هزار نفر را در سراسر جهان تحت‌تأثیر قرار می‌دهد. زمانی که ابتلای بیماران به این بیماری تشخیص داده شود، انتظار می‌رود فقط دو تا شش سال دیگر زنده بمانند.
درمان کریسپر اینتلی با هدف غیرفعال کردن ژن TTR و کاهش تجمع پروتئین مسبب بیماری که این ژن می‌سازد، طراحی شده است. ویشالی سانچوراوالا، مدیر مرکز آمیلوئیدوز در دانشکده پزشکی دانشگاه بوستون می‌گوید کاهشی که اینتلی گزارش می‌کند، هیجان‌انگیز است. او می‌گوید: «این رویکرد می‌تواند پیش‌آگهی بیماری را متحول کند.»
یکی از سؤال‌های بزرگ این است که آیا ویرایش‌ها دائمی خواهند بود. به‌گفته لئونارد، در برخی از بیماران، کریسپر تا بیش از سال امیدوارکننده ظاهر می‌شود؛ اما سلول‌های کبد درنهایت بازتولید می‌شوند و دانشمندان بیماران را به مدت کافی دنبال نکرده‌اند تا بدانند که آیا سلول‌های جدیدی که درنتیجه تقسیم سلول‌های ویرایش‌شده حاصل می‌شوند، نیز اصلاح ژنتیکی را با خود به همراه خواهند داشت. لئونارد می‌گوید: آنچه می‌دانیم این است که وقتی سلولی را ویرایش می‌کنید، تا آخر عمر ویرایش‌شده می‌ماند. راهی برای بازگشت آن وجود ندارد. اگر بازگشتی وجود داشته باشد، سؤال این است که سلول‌های جدید از کجا می‌آیند؟ درمورد کبد، آن‌ها از هپاتوسیت‌های دیگر می‌آیند. فکر می‌کنیم که با تغییر سلول‌های بالادستی که سلول‌های دیگر از آن‌ها حاصل می‌شوند، تغییری دائمی خواهیم داشت.
دانشمندانی که روی درمان‌های درون‌تنی کریسپر کار می‌کنند، روی کبد به‌عنوان یکی از اهداف اولیه تمرکز کرده‌اند، زیرا بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی با آن در ارتباط هستند. ازآن‌جاکه چربی‌هایی مانند لیپیدها به‌راحتی جذب کبد می‌شوند، دانشمندان اینتلی و مراکز دیگر دریافته‌اند که می‌توان از آن‌ها برای تحویل کریسپر به کبد استفاده کرد. دو شرکت دیگر به نام‌های بیم تراپیوتیکس و ورو تراپیوتیکس نیز از نانوذرات لیپیدی برای هدف قرار دادن کبد یا ویرایش ژن استفاده می‌کنند.
شرکت ورو در ماه ژوئیه کارآزمایی را برای درمان فرمی ژنتیکی از کلسترول بالا با استفاده از ویرایش پایه آغاز کرد که شکل دقیق‌تری از کریسپر است؛ اما لئونارد می‌گوید رساندن کریسپر به سلول‌ها و اعضای دیگر همچنان یک معضل است. او می‌گوید: رساندن آن به مغز و ریه‌ها سخت است. وقتی به سال‌های آینده فکر می‌کنید، این‌ها حوزه‌هایی هستند که فناوری نانوذرات لیپیدی ممکن است دیگر کارآمد نباشد و به سیستم‌های دیگری نیاز داشته باشید.